Interferencia contra el RNA / News Medical

Covid-19, Ciencia

siRNAs como tratamiento médico, complicaciones y estrategias principales

Ma. Fernanda Torres Rojas

17 de Agosto de 2021

Desde hace ya varios años, los investigadores han tenido como objetivo claro la búsqueda de estrategias de modificación genética, en especial para el tratamiento de enfermedades… ¿conoces a los siRNAs?

El RNA interferente pequeño (siRNA) es una estrategia que poseen la mayoría de los seres vivos para evitar que la información genética, que ya ha sido leída del DNA, sea convertida en una proteína. Un siRNA es una molécula de RNA de doble cadena, en donde una de esas cadenas puede reconocer y unirse de forma específica, y con ayuda de otras proteínas, a una porción del RNA mensajero: el cual es la molécula que lleva el mensaje para crear la proteína. Una vez unido al mensajero, el siRNA y su complejo proteico, promueven la ruptura del mensajero; impidiendo que se forme la proteína.

Este proceso existente en la naturaleza, ha sido propuesto desde el 2001 como una nueva alternativa de tratamiento para distintas enfermedades, lo que condujo al inicio de diversas investigaciones en torno al desarrollo de fármacos siRNA. Después de 17 años, en el 2018, la FDA (Food and Drug Administration) aprobó el primer siRNA para el tratamiento de una neuropatía y actualmente hay otros en pruebas clínicas. Sin embargo, a pesar de tener grandes ventajas como ser específicos y eficientes a dosis bajas, tienen desventajas como su corta vida en la sangre y la capacidad que tienen de estimular el sistema inmune. Dichas desventajas son un gran obstáculo para su administración, lo que ha impulsado el desarrollo de vectores que puedan proteger a los siRNAs y mejorar la forma en la que estos actúan en el órgano objetivo.

Mecanismo de acción de los siRNAs/Frontiers


En torno a ello se han desarrollado dos estrategias: la vectorización física y la modificación química. En la vectorización física, el siRNA que posee una carga negativa forma un complejo con un lípido o polímero con carga positiva. Un ejemplo son los liposomas o las partículas lipídicas de ácido nucleico estable (SNALP), que son vesículas de doble capa lipídica de un solo tipo o varios tipos de lípidos. Estos pueden acarrear a los siRNAs y mantener altas concentraciones plasmáticas, permitir una mejor compactación de los siRNAs, mejorar la liberación celular y reducir la toxicidad.

También se han empleado polímeros sintéticos y naturales con cargas positivas y solubles en agua. Estos suelen retrasar la toxicidad después de entrar a la célula, sin embargo, algunos no se pueden emplear en modelos vivos por su interacción no específica con proteínas del suero; lo que puede promover su agregación y toxicidad. Los polímeros naturales derivan de organismos como los crustáceos y se consideran más seguros, asimismo, pueden modificarse para optimizar la administración del siRNA; al hacerla más estable y específica. Derivado de esto, y como un ejemplo de la aplicación, recientemente se realizó un estudio en donde siRNAs cargados en un polímero de quitosano modificado mostraron una mayor actividad anticancerígena en un modelo de cáncer de mama, en comparación con siRNAs libres; lo que ha impulsado el uso de los mismos en otras patologías.

Fabricación de un silenciador genético/CRECES


En torno a ello se han desarrollado dos estrategias: la vectorización física y la modificación química. En la vectorización física, el siRNA que posee una carga negativa forma un complejo con un lípido o polímero con carga positiva. Un ejemplo son los liposomas o las partículas lipídicas de ácido nucleico estable (SNALP), que son vesículas de doble capa lipídica de un solo tipo o varios tipos de lípidos. Estos pueden acarrear a los siRNAs y mantener altas concentraciones plasmáticas, permitir una mejor compactación de los siRNAs, mejorar la liberación celular y reducir la toxicidad.

También se han empleado polímeros sintéticos y naturales con cargas positivas y solubles en agua. Estos suelen retrasar la toxicidad después de entrar a la célula, sin embargo, algunos no se pueden emplear en modelos vivos por su interacción no específica con proteínas del suero; lo que puede promover su agregación y toxicidad. Los polímeros naturales derivan de organismos como los crustáceos y se consideran más seguros, asimismo, pueden modificarse para optimizar la administración del siRNA; al hacerla más estable y específica. Derivado de esto, y como un ejemplo de la aplicación, recientemente se realizó un estudio en donde siRNAs cargados en un polímero de quitosano modificado mostraron una mayor actividad anticancerígena en un modelo de cáncer de mama, en comparación con siRNAs libres; lo que ha impulsado el uso de los mismos en otras patologías.

RNA mensajero y ribosoma/ BBC


Por otra parte, la modificación química es la unión de los siRNAs a diferentes moléculas como colesterol, galactosa, e incluso cadenas pequeñas de nucleótidos: los aptámeros. Esta modificación cambia las características propias del siRNA y mejora, en algunos casos, su estabilidad en sangre, la entrada a las células y su distribución. Esta estrategia se ha propuesto como la tendencia en términos de bioseguridad.

En conclusión, los siRNA podrían ser empleados como un mecanismo muy exitoso por su alta especificidad y eficiencia para silenciar un gen, sin embargo, para que los siRNAs puedan vencer algunas barreras celulares y entrar a la célula, estos deben sufrir algunas modificaciones por alguna de las técnicas antes mencionadas. Por lo tanto, es necesaria la búsqueda de nuevos métodos de modificación de siRNAs o el perfeccionamiento de las actuales, con el objetivo de aumentar la eficiencia en la administración y disponibilidad de éstos, y así, continuar esta nueva era de fármacos y encontrar nuevos tratamientos para muchas otras enfermedades de importancia mundial.